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AACRニュース:がんが家族の中にあるとき
~癌のリスクに関連する遺伝的変異を継承していたら?~

著者:スティーブン・オルネス

2021年12月21日

エイミー・ヨッフェさんは、がんが彼女の家族で発生し、それに伴う喪失を鋭く認識しています。 1970年代に育った彼女は、父親の母の母(ヨッフェさんの曽祖母)が35歳で乳がんで亡くなった後、父親の父の母親が幼いときに孤児になったとよく聞かされました。子供たちは親戚から親戚へ、家から家へと転居しました。 「それは私たち家族の悲しい歴史です」とヨッフェさんは言います。

彼女は家族が体験した他の癌についての話もよく聞きました。ヨッフェさんの大叔母の1人は卵巣癌で亡くなり、彼女の大叔父の1人は胃癌で亡くなりました。彼女の祖母は24歳で卵巣癌と診断され、その後60代で乳癌と診断されました。

2000年代初頭、ヨッフェさんは南カリフォルニアに住んでいて、次女を妊娠していました。彼女は、家族の癌の負の遺産が彼女と2人の娘にどのような影響を与えるのか心配になりました。彼女は、自分が受け継いだ可能性のあるリスク、継承された遺伝性変異または突然変異を特定できる遺伝子検査について、産婦人科医に尋ねてみました。その医者は彼女の懸念を否定しました。医師は、「ああ、癌はあなたの父親側の家族にあるので、心配ないよ」とヨッフェさんに言いました。

実は、この産科医は間違っていました。癌の発症可能性の増加に関連するDNAの変化は、どちらの親からも受け継がれる可能性があります。彼女に2人の若い娘ができたとき、ヨッフェさんは父親からBRCA(BReast CAncer)遺伝子の変異を継承した男性に会いました。正常に機能している場合、BRCA遺伝子は腫瘍の成長を抑制するタンパク質を作る機能を持っています。ところがBRCA遺伝子が変化すると、その保護機能は失われます。1994年にBRCA遺伝子変異が女性と男性の乳がんの発症リスク増加に関連していることがわかりましたが、最近では、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、および黒色腫の発症リスク上昇に関連していることがわかってきました。

ヨッフェさんは心配していました ー 彼女はがんの危険にさらされているのか、自分の娘たちはどうなのか。ホスピスケアを専門とする認定臨床ソーシャルワーカーとして、彼女は癌がどのように家族を破壊するのかをしばしば見てきました。彼女は、彼女が知っている限り多くの家族の癌の病歴をもとにがんの家系図をマップしてくれる遺伝カウンセラーを探しました。「遺伝カウンセラーは、私の目の前で、家系図をもとにして家族の癌をどのように辿ることができるのか見せてくれました」と言います。

2009年、遺伝子検査により、ヨッフェさんがBRCA1遺伝子に有害な変異を持っていることが明らかになりました。一般大衆の女性の約13%と比較して、そのような変異を持つ女性の半分から4分の3が乳がんを発症します。 BRCA1変異を持つ女性の39%から44%が卵巣がんを発症しますが、一般集団の女性で卵巣がんを発症する方はわずか1.2%です。この結果、彼女は自分の遺伝子変異の知識を得ることができ、自分のがんの発症リスクも理解しています。

しかし、それは研究者と患者が調べている、さらに大きな質問につながります。質問は、遺伝性のがんリスクに関する情報を使用する最良の方法とは何ですか?

 

■遺伝性リスクの普遍的なテスト?

一部の専門家は、がんと診断されたより多くの人々に「生殖細胞系遺伝子検査(Germline Testing)」を受けることを推奨しています。

 

■継承されたリスクと取得されたリスク

すべての癌は細胞のDNAの変化から発生しますが、それらの変化の大部分は体細胞で起こり、人が生まれた後に発生することを意味します。精子や卵子ではない体内の細胞はすべて体細胞です。体細胞は、発癌性化学物質や紫外線への曝露などの環境要因によって変異を起こす可能性があります。変異した体細胞が分裂すると、両方の娘細胞に変異が生じます。過去数十年の間に、科学者は癌の発生または成長に関連する数百の体細胞変異を特定し、2017年10月19日にCellで発表された研究では、腫瘍形成お誘発に必要な遺伝子変異はごく少数(1〜10)であると推定されています。しかし、体細胞変異は親から子に受け継がれません。

一方、生殖細胞変異は世代から世代へと受け継がれていきます。 ヨッフェさんの産科医が彼女に言ったのとは対照的に、各親は子供にDNAを提供するため、父親または母親、あるいはその両方が子孫に生殖細胞系列の変化を継承することができます。米国国立がん研究所(NCI)によると、米国で典型的な年に診断された180万人の新しいがん症例のうち、最大10%、つまり18万人がBRCA1やBRCA2などを含む、遺伝子の遺伝的変異に起因する可能性があります。研究者は、家族の異常に高い診断率に関連する50以上の遺伝性癌を特定しました。

症例を注意深く追跡したおかげで、一部の家族で癌が発生する理由についての医師の理解は何世紀にもわたって進歩してきました。最初に文書化された調査の1つは、5世代にわたって妻の家族の38人の死因を記録したフランスの外科医であるポール・ブローカ氏によって1866年に公開されました。合計26人の女性のうち15人が癌を発症していました。 1895年、アメリカの病理学者アルドレッド・ウォーシン氏は、彼の針子から彼女の家族が癌になりやすいことを学びました。 ウォーシン氏は、消化管の多数の癌を記録し、遺伝性の癌リスクは乳癌に限定されない可能性があると推測しました。 1913年に、彼は、針子の家族の歴史を含む家族歴のコレクションを発表しました。これは、一部の家族が多くの癌の平均よりも高いリスクを抱えていることを示唆しています。

証拠は20世紀を通して蓄積され続けました。 1994年に、研究者らはBRCA1遺伝子の突然変異を乳がんと卵巣がんの発症リスクの増加に関連付け、1995年に、BRCA2の変異を男性と女性の乳がんリスクに関連付けました。また1995年には、乳がんのリスクとATMと呼ばれる別の遺伝子の変異との関連性が研究で報告されました。それ以来、他の遺伝子変異も同様に関係していることが示唆されましたが、それらは通常、発症リスクのわずかな増加しかもたらさないこともわかりました。

英国ケンブリッジ大学の癌遺伝疫学センターを率いる疫学者ダグラス・イーストン氏は、BRCA1、BRCA2、または癌の種類に関連する他の遺伝子の1つに有害な変化が存在するだけでは、歓迎されない診断が保証されるわけではないと述べています。 イーストン氏は、BRCA2の最初の有害な変異体の特定を支援したチームで働きました。

研究者たちは現在、遺伝的変異が他の曝露とどのように混ざり合って人のリスクに影響を与えるかを決定する方法に取り組んでいます。理想的には、「あなたは本当にすべてのリスク要因を一緒に検討したいのです」と彼は言います。

最近の研究は、遺伝性の変異がさまざまな方法で癌のリスクを高めることを示唆しています。癌のリスクに関連する多くの遺伝子がDNA修復に関与しているため、変異体はこのプロセスを妨げることによって癌のリスクを高める可能性があり、体細胞の突然変異がより早く蓄積する可能性もあります。しかし、そのメカニズムの背後にある科学は今のところ不確かなままだとイーストン氏は言います。

「遺伝性の突然変異がある場合、あなたのリスクは、遺伝的要因やライフスタイル要因、さらには生殖歴やBMIを含む他の要因によって変化します。その状況はますます明確になり、今ではすべての既知の要因を一緒に考慮したモデルがあります」とイーストン氏は言います。 「しかし、それはまだ進行中です。」現在でも、遺伝カウンセラーと研究者は、次に何をすべきかについての決定に情報を与えることができるリスクを評価するための戦略とアプローチを証明していると彼は付け加えます。

■知識によって力をもらう

大まかに言えば、イーストン氏は、遺伝的変化の3つのグループが人の遺伝性がんリスクに影響を与える可能性があると述べています。

1つ目はBRCA1およびBRCA2遺伝子を含みます。これらの遺伝子が25年以上前に最初に癌との関連について発見されて以来、研究者は遺伝子に現れる可能性のある何万もの潜在的な突然変異を特定してきましたが、それらのすべてが癌のリスクの増加に関係しているわけではありません。最近の研究では、どれが有害である可能性があり、どの条件が良性であるかが調査されています。違いを知ることは重要です。たとえば、23andMeの家庭用遺伝学テストでは、3つの既知のバリアントしか識別できず、2019年の調査によると、少なくとも90%は見逃されています。ユタ大学の病理学者によって維持されている突然変異データベースによると、BRCA1またはBRCA2で同定された変異の約85%が「明らかに病原性」として分類されています。

2番目のグループには、癌に関連しているATM、TP53、PTENなどの他の遺伝子のまれな突然変異が含まれます。 BRCAと同様に、TP53は腫瘍抑制因子であり、この遺伝子の変異は遺伝性または後天性である可能性があります。たとえば、白血病、肉腫、乳がん、骨がんなど、多くのがんの生涯にわたる高いリスクに関連するリ・フラウメ二(Li-Fraumeni)症候群の患者の約70%は、TP53に遺伝性の変異を持っています。

3番目のグループには、最初の2つのグループほど癌のリスクを変えない、何百もの一般的な遺伝的変異が含まれています。これらのDNA変化は遺伝子では発生しませんが、ゲノム検査によって特定でき、それらに関する情報を組み合わせて、多遺伝子リスクスコアと呼ばれる全体的なリスクを推定できます。組み合わせると、一般集団のリスクを予測するために使用でき、スクリーニングの将来のガイドラインを形成する可能性があります。 「しかし、彼らはまた、強い家族歴を持つ個人、あるいは高リスクの遺伝子変異を持っている人のリスクも予測します」とイーストン氏は言います。 「したがって、一般的なバリアントは、これら高リスク患者のスクリーニングと管理の決定を導くためにも重要になる可能性があります。」

このすべての研究は、癌の意思決定に情報を与えることができる、ますます洗練された知識体系に貢献しています。

フィラデルフィア市にあるフォックス・チェイスがんセンターの腫瘍学者で臨床遺伝学者のマイケルホール氏は、次のように述べています。「私は、癌の遺伝遺伝学の認識が、よりわかっている医者や患者、患者会の活動のおかげで、ものすごく改善したと思います」と、フィラデルフィアのフォックスチェイス癌センターの腫瘍学者と臨床遺伝医マイケル・ホールは述べました。
「しかし、患者にとり、それはまた苛立たしくて、圧倒される可能性があることです」とヨッフェさんは言います。彼女自身の経験が遺伝性の癌リスクを持つ人々の生活を改善することに専念する組織であるFORCEの地方支部を立ち上げました。この分野は非常に複雑であるため、専門家は、がんの家族歴について質問がある場合は、認定された遺伝カウンセラーに会うことから始めることをお勧めします。

「この分野は急速に成長しているため、腫瘍学者、外科医でさえも、最新の検査に追いつくのは困難です」とヨッフェさんは言います。 「しかし、遺伝カウンセラーはそれに非常に焦点を合わせています。医学界全体は、遺伝カウンセラーに会うことの重要性を本当に強調しています。」

■するかしないか

2009年、ヨッフェさんは遺伝子検査を受け、有害なBRCA変異があることがわかった後、遺伝カウンセラー、婦人科腫瘍学者、家族とも選択肢について話し合いました。彼女は癌の診断を受けていませんでしたが、自分の家族歴を知っていて、自分のがん発症リスクを理解していました。 「私は癌の発症リスクを減らすためにできることは何でもしようとしていました」と彼女は言います。 「曽祖母が祖母を去ったように、私は癌で亡くなり子供たちを残したくありませんでした。」

遺伝子検査の結果に基づいて行動することはストレスになる可能性があります。一部の人々は、彼らの決定が家族を持ちたい、または成長させたいという欲求にどのように影響するかを考慮する必要があります、とヨッフェさんは言います、しかし彼女がテストされたとき、彼女はすでに子供をもう持たないことに決めました。彼女は2009年にすぐに卵巣を切除し、翌夏には再建を伴う予防的二重乳房切除術を行いました。

「私は非常に迅速に行動しました。そして二重乳房切除術はかなり挑戦的な手術と回復でした。」」と彼女は言います。ヨッフェさんは、予防的手術を選択することで力を与えられたと感じたと言いますが、癌発症リスクを減らすために誰もが同じ選択肢があるわけではなく、また、誰もが予防的切除を選択するわけでもありません。一部の人々は、サーベイランスを選択する方が快適だと感じています。たとえば、黒色腫や膵臓がんの遺伝性変異があり、発症リスクが高い人には、リスクを軽減するための外科的選択肢はありませんが、これらの疾患のスクリーニングを開始することはできます。たとえ予防的切除がオプションであったとしても、他の人々は手術を選択しないかもしれません。

すでに癌と診断されている人は、同様に決定を下す必要があるかもしれません。増加する数の専門家は、一部には遺伝性の癌を治療するためにいくつかの薬が存在するため、癌と診断された人は誰でも生殖細胞変異について検査することを勧めています。リンパーザ(一般名オラパリブ)は、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がんの特定の遺伝性がん患者を治療するためにFDAによって承認されたPARP阻害剤です。その試験結果は、患者の無増悪生存期間を延長できることを示唆しています。

遺伝性のがんリスクを持つ人々のための会議を主催するFORCEとの仕事を通じて、ヨッフェさんは遺伝子検査に対するさまざまな反応を見てきました。彼女は、親戚がテストしてBRCA変異陽性であることわかった、癌の家族歴がない女性から相談を受けてきました。 「彼女は乳房切除術について決定する準備ができていないので、サーベイランスを選択しました」とモッフェさんは言います。 「私たちの決定は、私たちの個人的なライフストーリーと家族の歴史に影響される可能性があります。」

同じくフォックスチェイスがんセンターの腫瘍学者で臨床遺伝学者のクリステン・ウィテカー氏は、「重要なことは、人々が情報に基づいた決定を下すことである」と言います。 「癌を発症する可能性を高める突然変異を持っていることは不安を引き起こす可能性があることを知っていますが、その情報から得られる利点は、強化されたスクリーニングによる早期発見と予防手術による癌予防で、欠点よりも重要です」とウィテカー氏は言います。

反対に、ホール氏は次のように述べています。「患者が結果を理解せず、結果に基づいて行動しない場合、生殖細胞系列の遺伝子検査は役に立たず、お金の無駄になります。さらに悪いのは、患者が誤解に基づいて間違った行動をとった場合です。"

ホール氏はまた、遺伝子検査の恩恵を受けることができるすべての人が遺伝子検査にアクセスできるわけではないことを心配しています。 「非白人で、教育水準が低く、一般的に十分なサービスを受けていない集団では、遺伝学および遺伝子検査への紹介率が低いことがわかります」と彼は言います。 「これにはすぐに対処する必要があります。がん予防をサポートする遺伝子検査は安価であり、最高の医療を受けている最も裕福なアメリカ人だけでなく、すべての人が利用できるはずです。」

現在50歳のヨッフェさんは、遺伝子検査やカウンセリングについて話し合う人々の人種的および社会経済的不均衡に気付いたと言います。彼女はまた、癌の遺伝子検査の分野がどのように絶えず変化するかを学びました。

しかし、それは常に個人的なものです。彼女の長女は現在22歳で、祖母が最初に卵巣癌と診断された年齢よりわずか2歳年下です。彼女のもう一人の娘は19歳です。「今、私の懸念は娘達のほうに移りました。長女には、最初の遺伝カウンセリングの予約があり、その時に遺伝子検査を受けることを計画しています」と彼女は言います。 「この癌の遺産は家族に永続的な影響を及ぼします」 とヨッフェさん述べました。

編集注:CancerTodayの寄稿者であるスティーブン・オルネス氏は、テネシー州ナッシュビルに住んでいます。

記事ここまで。
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米国パンキャン本部の代表ジュリーフレッシュマン氏、NPO法人パンキャンジャパンの眞島喜幸氏は共に、米国癌学会AACR Cancer TODAYの編集諮問委員を務めました。この記事は、編集諮問委員の提案により執筆されました。

 

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米国パンキャン本部では、2021年より成人発症型糖尿病に焦点をあわせた膵癌早期発見に焦点を合わせた研究イニシアティブをNCIとともに開始しました。

また、膵臓がん医療関係者のなかでは有名なKnow Your Tumorプロジェクトを通して、パネル検査が受けられない膵臓がん患者に無償でF1CDxなどの検査を提供してきました。いままでに2000症例以上の検体を集め、その遺伝子解析を行い、膵臓がんに多くみられる遺伝子変異を調べてきました。詳しくはASCOレポートを参照ください。https://bit.ly/2CH6jmJ

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